Genetikken bak schizofreni har lenge lignet en by sett fra utkanten om natten: noen få opplyste vinduer, lange kvartaler i mørke og et gatenett som er lettere å ane enn å lese. En ny studie har tent lys i langt flere vinduer. Det betyr ikke at forskerne har funnet ett skyldig gen eller en ny behandling. De har fått et større kart over hvordan gener kan virke sammen.
Studien i Nature Genetics beskriver to beregningsmodeller som bruker kunstig intelligens (KI) til å utvide søket etter genetiske sammenhenger. I stedet for å holde blikket nær hvert enkelt gen følger modellene også forbindelser på tvers av større regulerende nettverk. Analysen peker på 766 gener assosiert med schizofreni; 641 av dem var ikke rapportert i tidligere transkriptomstudier.
Kortversjonen
- Forskerne trente modellene på RNA-data fra hjernevev i seks områder og testet dem mot uavhengige datasett.
- Modellene ser ikke bare på genetiske varianter nær hvert gen, men også på regulering over større avstander i gennettverk.
- Den samlede metoden fant 766 genassosiasjoner, hvorav 641 ikke var rapportert av tidligere transkriptombaserte analyser.
- Studien påviser statistiske forbindelser, ikke årsaker, diagnoseverktøy eller en behandling.
- De reelle begrensningene er moderate postmortem-datasett, bulkvev, manglende analyse av kjønnsforskjeller og data begrenset til europeisk avstamning.
Det nye ligger i avstanden mellom genene
Tradisjonelle transkriptomvide assosiasjonsstudier har ofte konsentrert seg om cis-effekter: genetiske varianter som ligger innenfor omtrent én million basepar fra genet de kan påvirke. Det er et praktisk søkelys, men det lyser hovedsakelig opp det som står nærmest lyktestolpen. Mange varianter ligger i ikke-kodende deler av DNA-et og kan påvirke gener langt unna gjennom regulerende nettverk.
Forskerne utviklet derfor INGENE og MODULE. INGENE bruker samvariasjon mellom gener til å anslå hvordan lokalt regulerte gener kan påvirke andre gener på avstand. MODULE undersøker varianter som ser ut til å regulere hele grupper av gener som aktiveres sammen. Modellene ble kombinert med to etablerte cis-modeller, CIS og EpiXcan.
Modellene forutsier genetisk regulert genuttrykk og leter etter statistiske forbindelser til sykdom; de identifiserer ikke sykdomsgener direkte. De ble trent med RNA-sekvensering fra seks områder i postmortem hjernevev ved Lieber Institute og testet mot uavhengige data fra GTEx og CommonMind Consortium. Bare signaler som lot seg reprodusere på tvers av datasett, ble tatt videre. Ifølge forskerne reduserte dette falske positiver og gjorde signalene mer stabile.
Hva tallene faktisk forteller
Da alle fire modellene ble integrert, ble prediksjonen av genuttrykk forbedret for 18.744 gener på tvers av hjerneområdene. Deretter ble rammeverket brukt på genetiske data fra 102.613 deltakere i 62 kohorter fra Psychiatric Genomics Consortium. Analysen identifiserte 766 gener med statistisk forbindelse til schizofreni.
Det interessante er ikke bare at tallet ble større. Rundt 72 prosent av de signifikante forbindelsene lå utenfor områdene som hadde nådd vanlig signifikans i tidligere genomvide studier. Flere av genene samlet seg dessuten i biologiske spor knyttet til blant annet synaptisk signalering, nevronal utvikling, immunprosesser og transport i cellene. Lieber Institute beskriver dette som støtte for at risikoen må forstås gjennom nettverk, ikke som en liste med isolerte gener.
Men «assosiert med» er et viktig språklig rekkverk. Studien viser ikke at hvert av de 766 genene forårsaker schizofreni. Den viser heller ikke at ett bestemt gen kan brukes til å diagnostisere et menneske. En statistisk forbindelse er et sted forskerne har god grunn til å undersøke nærmere, ikke en ferdig biologisk forklaring.
Fem begrensninger setter klare grenser
Modellene gir flere treff, men datagrunnlaget og studiedesignet avgjør hvor langt funnene kan strekkes. Forskerne beskriver fem konkrete begrensninger:
- Moderate treningsdatasett: Modellene er trent på postmortem hjernevev fra datasett som fortsatt er små for å oppdage svake reguleringseffekter over lange genetiske avstander.
- Bulkvev skjuler detaljene: Når mange celletyper analyseres samlet, blir det vanskeligere å vite hvilke signaler som kommer fra bestemte nevroner eller andre celler.
- Kjønnsforskjeller ble ikke modellert: Studien tok ikke høyde for hvordan kjønn kan påvirke genuttrykk og sykdommens heterogenitet.
- Begrenset representasjon: Analysene omfattet personer med europeisk genetisk avstamning. Resultatene kan derfor ikke uten videre overføres til alle befolkningsgrupper.
- Assosiasjon er ikke årsak: Modellene arbeider med beregnet genuttrykk. Laboratorieforsøk og mer detaljerte celledata må til før forskerne kan slå fast hvilke mekanismer som faktisk driver sykdom.
Dette er ikke fotnoter som svekker saken. Det er selve grensen mellom et lovende forskningsverktøy og en fortelling som løper foran kunnskapen. Neste steg er blant annet større og mer mangfoldige datasett, enkeltcelleanalyser og eksperimenter som kan teste de foreslåtte reguleringsforbindelsene direkte.
Et bedre sted å begynne, ikke et sted å avslutte
Universitetet i Pisa peker på at metodene også kan brukes på andre komplekse sykdommer. Det er en rimelig mulighet, men fremdeles en forskningsretning. For mennesker som lever med schizofreni, endrer ikke denne studien dagens diagnose eller behandling over natten.
Verdien ligger et annet sted: Forskerne har fått flere adresser å besøke og bedre veier mellom dem. Noen av vinduene som nå lyser, vil vise seg å være blindspor. Andre kan føre til mekanismer som senere kan testes i celler, organoider og klinisk forskning.
Byen er altså ikke ferdig kartlagt. Den er blitt vanskeligere å omtale med ett enkelt svar, men lettere å undersøke med gode spørsmål. I forskning på schizofreni er det et mer nøkternt fremskritt enn en «løsning». Det er også et langt mer nyttig et.
Kilder og videre lesning
- Nature Genetics: originalstudien og dokumenterte begrensninger
- Lieber Institute: teknisk gjennomgang av INGENE og MODULE
- Universitetet i Pisa: forskernes oppsummering
- Wired: journalistisk omtale av studien
